Anticorpos desenhistas combatem o câncer amarrando células imunes a células tumorais

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Amy Boland passou por muitos altos e baixos desde que notou caroços debaixo dos braços há 12 anos e soube que tinha câncer no sistema linfático. Por cerca de 6 anos, a quimioterapia convencional ajudou a encolher os tumores de linfoma, mas eles começaram a crescer novamente. Uma sucessão de outras terapias contra o câncer, incluindo um transplante de medula óssea e uma classe de medicamentos chamados inibidores do ponto de verificação, falharam ou apenas trouxeram alívio temporário. Em um esforço elaborado, os médicos colheram suas células T, projetaram essas células imunológicas para matar o linfoma e as infundiram de volta ao corpo. O câncer desapareceu, mas dois anos depois se recuperou. “Nada estava funcionando”, diz o oncologista Stephen Schuster, da Universidade da Pensilvânia (UPenn).

Então, em outubro de 2018, Boland ingressou em um ensaio clínico testando outra maneira de aproveitar seu sistema imunológico para matar as células tumorais. A ideia do teste, que Schuster co-lidera, era usar uma corda molecular conhecida como anticorpo biespecífico para amarrar suas células T naturais às células tumorais, para que os guerreiros imunológicos atacassem. Como as células T modificadas que ela havia recebido anteriormente, as infusões experimentais às vezes a deixavam doente o suficiente para passar algumas noites no hospital. Mas o anticorpo rapidamente a enviou para remissão. Hoje, mais de um ano após a suspensão do medicamento Roche, o mosunetuzumabe, Boland, agora com 60 anos, parece estar livre de câncer e levar uma vida normal. “Estou me sentindo muito bem. Estou muito agradecida”, diz ela.

Em uma reunião da Sociedade Americana de Hematologia, Schuster relatou que o anticorpo encolheu tumores de linfoma não Hodgkin de crescimento rápido em 46 dos 124 pacientes nos quais outros tratamentos falharam. Para algumas dessas pessoas, como Boland, as falhas incluíram a alteração de suas células imunológicas para atacar o câncer. Essas células manipuladas, conhecidas como células T do receptor de antígeno quimérico (CAR), alcançaram resultados notáveis ​​em alguns tipos de câncer. No entanto, na mesma reunião, dados de um pequeno ensaio clínico sugeriram que um anticorpo biespecífico poderia funcionar igualmente bem no mieloma, outro câncer no sangue.

Os cientistas trabalham com medicamentos contra câncer biespecíficos há décadas e o primeiro sucesso clínico ocorreu 12 anos atrás. Esse resultado deu um salto no campo por um tempo, mas outras terapias, incluindo as células T CAR, avançaram, em parte porque os anticorpos de combate ao câncer se mostraram difíceis de projetar e produzir. Mas as empresas agora tornaram esses medicamentos proteicos mais seguros e mais potentes. Variantes estão sendo testadas em dezenas de ensaios clínicos, na esperança de poderem rivalizar ou superar as células manipuladas.

“Se os anticorpos biespecíficos podem fazer o que as células T CAR podem fazer, isso representaria um grande avanço” e uma “mudança potencialmente fundamental”, disse o hematologista da Johns Hopkins Medicine Robert Brodsky, em uma prévia para a reunião de Schuster. Uma grande vantagem dos anticorpos biespecíficos é que eles podem ser produzidos em massa antecipadamente. As células T CAR, por outro lado, devem ser preparadas para cada paciente com câncer. Esse processo é caro e, para alguns pacientes muito doentes, leva muito tempo.

Esses novos participantes da imunoterapia ainda não são panacéia. Para alguns cânceres de sangue, os anticorpos biespecíficos não estão dando aos pacientes remissões duradouras, geralmente observadas nas células T CAR. Como aconteceu com as células T CAR, vários pacientes morreram em ensaios testando anticorpos biespecíficos, possivelmente por respostas imunes excessivamente zelosas provocadas pelos medicamentos. E anticorpos biespecíficos podem ser menos eficazes contra tumores sólidos, como os do cólon e pulmões, do que contra cânceres de sangue e linfa – uma desvantagem compartilhada com as células T CAR. “Há muitas perguntas em aberto. Mas também é um campo em movimento rápido, e muitas pessoas realmente inteligentes estão trabalhando nisso ”, diz Paul Carter, pesquisador de anticorpos da Genentech, subsidiária da Roche.

Os anticorpos têm uma longa história como um tratamento de câncer. As proteínas em forma de Y são normalmente combatentes de patógenos, agarrando-se a um antígeno – uma proteína ou um pouco de um – em vírus, bactérias ou outros micróbios. A ligação, que ocorre nas pontas do Y, pode desativar e limpar diretamente um patógeno ou pode sinalizar ao sistema imunológico para atacá-lo. Os pesquisadores do câncer aprenderam a explorar esse sistema natural fazendo muitas cópias de um anticorpo específico que se prende a um antígeno exclusivo de um câncer em particular. Isso marca o câncer para destruição por componentes do sistema imunológico que não sejam as células T. Alguns dos medicamentos contra o câncer mais eficazes e mais vendidos são esses anticorpos monoclonais, incluindo o trastuzumabe, mais conhecido como Herceptin.

Estratégias anticâncer mais recentes alistam células T. As células tumorais podem parecer estranhas o suficiente para que o corpo às vezes “treine” essas células para atacá-las. Mas as células T CAR, alteradas para transportar um receptor que tem como alvo um antígeno de célula cancerígena, podem fornecer uma resposta mais poderosa. Inibidores do ponto de verificação, drogas que liberam os freios moleculares que podem restringir as células T, também pode aumentar o ataque das células T.

Os anticorpos biespecíficos oferecem uma terceira maneira de aproveitar as células T. Em meados da década de 1980, os pesquisadores de câncer começaram a projetar anticorpos com duas dicas – uma que correspondia ao antígeno das células cancerígenas e a outra à proteína da superfície da célula T chamada CD3. A ideia era vincular diretamente as células T às células tumorais, ignorando a necessidade das células T aprenderem a atacar um câncer. “Está imitando o que acontece naturalmente, mas a vantagem é que você pode envolver todas as células T”, não apenas aquelas treinadas para atacar o tumor, diz Dirk Nagorsen, vice-presidente e pesquisador de câncer da Amgen. Em 1985, o campo foi galvanizado por dois relatórios em Natureza que esse anticorpo “biespecífico” poderia destruir células cancerígenas em um prato; estudos logo mostraram que esses anticorpos poderiam encolher tumores em ratos.

As drogas eram difíceis de fabricar. Os anticorpos são modulares, com duas cadeias “pesadas” idênticas, formando o tronco e metade de cada braço do Y, e duas cadeias “leves” idênticas, cada uma das quais completa um braço. Tentando montar anticorpos biespecíficos a partir desses componentes complexos, os químicos de proteínas obtiveram 10 versões de cada molécula. Esse resultado significou esforços trabalhosos para selecionar o que os pesquisadores queriam.

E a emoção diminuiu quando os testes de anticorpos biespecíficos passaram de animais e células de laboratório para pacientes com câncer. Em um ensaio clínico inicial, um anticorpo pareceu encolher o linfoma. Mas os pesquisadores tiveram que parar de tratar os pacientes antes que o estudo produzisse resultados definitivos porque o fabricante do anticorpo ficou sem o medicamento. Às vezes, os anticorpos também desencadeiam efeitos colaterais graves, incluindo danos no fígado e uma reação exagerada do sistema imunológico, na qual os glóbulos brancos emitem sinais chamados citocinas que podem ser tóxicas em grandes quantidades. Tais “tempestades” de citocinas causam febres e, em casos graves, danos aos órgãos. (As células T CAR podem causar a mesma reação exagerada.)

Dois imunologistas da Universidade Ludwig Maximilian de Munique, Peter Kufer e Gert Riethmüller, seguiram em frente de qualquer maneira com uma ideia que alguns colegas pensavam que falharia: um anticorpo biespecífico despojado com duas dicas ligadas por um peptídeo flexível em vez do tronco tradicional. O design simplificado tornou o anticorpo mais fácil de fabricar, mas como o caule estava ausente, os rins o limparam do sangue em 2 horas. Em seu primeiro teste clínico, para linfoma não-Hodgkin, os pacientes tiveram que usar uma bomba para infundir continuamente o anticorpo. Ainda assim, pequenas doses do medicamento encolheram os tumores em todos os sete pacientes com linfoma do estudo, administrados pela Micromet, uma empresa de biotecnologia alemã que foi fundada por Riethmüller. “Nós pensamos: ‘Oh meu Deus, algo incrível está acontecendo aqui'”, diz o biólogo molecular Patrick Baeuerle, então diretor científico da Micromet, que apelidou o conceito de engajador biespecífico de células T (marca registrada como BiTE).

O pequeno estudo, publicado em Ciência Em 2008, despertou o interesse de empresas e acadêmicos. “Todo o campo percebeu: ‘Isso é um grande negócio. Queremos participar disso ”, diz John Desjarlais, diretor científico da biotecnologia Xencor. Na mesma época, as células T CAR começaram a mostrar resultados impressionantes em alguns pacientes com leucemia – o que aumentou o interesse em outras imunoterapias potencialmente mais simples, como anticorpos biespecíficos. Como as células T CAR, as células T estimuladas pelos BiTEs liberam moléculas tóxicas chamadas granzimas e perforinas que perfuram as células tumorais e as fazem se autodestruir. “Eu vejo biespecíficos (como os BiTEs) como uma célula T comercial de prateleira ”, diz Elad Sharon, pesquisador sênior do Programa de Avaliação de Terapia de Câncer do National Cancer Institute.

O primeiro anticorpo biespecífico para câncer foi aprovado na Europa em 2009. O objetivo era limpar as células malignas que causam acúmulo de líquido abdominal em alguns pacientes com câncer – mas não funcionou tão bem, então o medicamento permaneceu no mercado há alguns anos. No entanto, o campo recuperou impulso depois que a Amgen comprou o Micromet em 2012 e depois mostrou que seu medicamento BiTE, blinatumomab (Blincyto), dobrou o tempo de sobrevivência de pacientes com leucemia linfocítica aguda avançada. A partir de 2014, a Food and Drug Administration aprovou o medicamento para tratar várias formas adultas e pediátricas da doença. Agora, a Amgen está testando BiTEs para outros tipos de câncer, incluindo mieloma e câncer de pulmão, próstata e cérebro.

Outros correram melhorar os BiTEs usando truques de engenharia de proteínas para criar anticorpos biespecíficos desejados. Algumas empresas restauraram o caule dos anticorpos, conhecido como receptor Fc, para que a proteína permaneça no sangue por mais tempo – mas com modificações que a tornam menos tóxica para o fígado. Pacientes com câncer, como Boland, não precisam mais usar um pacote de nádegas contendo uma bomba, mas agora podem receber o medicamento por via intravenosa a cada 3 semanas.

Os cientistas da indústria também adicionaram uma segunda cópia do local de ligação ao antígeno do tumor a uma ponta do anticorpo (veja o gráfico acima). Conhecido como um anticorpo biespecífico “2 + 1”, esse projeto específico visa tornar o anticorpo mais seletivo para as células cancerígenas e menos propensos a atingir células saudáveis ​​que transportam pequenas quantidades do antígeno do câncer.

Para reduzir o risco de desencadear uma tempestade de citocinas, os pesquisadores também estão projetando biespecíficos que, em vez de células T, capturam um tipo diferente de célula imune chamada natural killers (NK). Várias empresas começaram ou estão preparando ensaios clínicos de tais anticorpos, que se ligam a uma proteína da superfície celular NK chamada CD16. “As células NK são muito potentes para matar células tumorais se ativadas, e a liberação de citocinas é significativamente reduzida com esse tipo de célula”, diz Dmitri Wiederschain, chefe de imunologia do câncer de uma dessas empresas, a Sanofi.

Essas variantes e dezenas de outros biespecíficos são mais fáceis de sintetizar agora. “A engenharia de anticorpos se tornou tão sofisticada que é possível fabricar essas moléculas com eficiência”, diz o bioquímico Christoph Rader, da Scripps Research, em Jupiter, Flórida.

Segundo a contagem de Reichert, mais de 60 anticorpos biespecíficos direcionadores de células T estão em estágio clínico inicial ou posterior. Um Amgen BiTE mostrou indícios de tumores em encolhimento em alguns pacientes com câncer de próstata avançado, informou a empresa no ano passado.

As varreduras de câncer de Amy Boland mostraram um desaparecimento dramático de seus tumores de linfoma desde o início de seu tratamento com anticorpos biespecíficos (à esquerda) até 12 semanas depois.

Os tumores sólidos são um alvo desafiador para os biespecíficos em parte porque os tumores geralmente carecem de um antígeno único para os anticorpos capturarem. Muitos tumores também são cercados por vasos sanguíneos, tecidos e células imunológicas que formam uma barreira. As células T não conseguem penetrar facilmente. Mas os resultados de estudos com camundongos sugerem que alguns anticorpos biespecíficos podem levar as células T a tumores, diz Nai-Kong Cheung, do Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Seu laboratório ajustou sistematicamente fatores de design, como a organização dos locais de ligação, para aprender o que otimiza a potência das moléculas.

E algumas empresas esperam aumentar o ataque a tumores sólidos com anticorpos que se ligam não apenas ao CD3, mas também a outro receptor nas células T conhecido como “segundo sinal”, que estimula o crescimento das células. Por anos, diz Israel Lowy, vice-presidente sênior da Regeneron, a indústria tem “medo de tocar” essa proteína, chamada CD28, por causa de um acidente devastador: um anticorpo projetado para se ligar a ela fez seis voluntários saudáveis ​​gravemente enfermos da síndrome de liberação de citocinas em um 2006 ensaio clínico no Reino Unido.

Descobertas de novos estudos, no entanto, sugerem que é possível explorar com segurança o crescimento celular. Ano passado em Câncer da natureza, uma equipe da Sanofi informou que um anticorpo “específico” com braços combinados com CD28, CD3 e um antígeno de câncer eliminou tumores de mieloma em camundongos. Outras empresas dividiram a tarefa criando dois biespecíficos. Um tem como alvo um antígeno tumoral e CD28 ou outro receptor de sinal de crescimento; o outro se liga ao antígeno tumoral mais CD3. “Uma das nossas esperanças é que esse biespecífico co-estimulatório possa nos ajudar a desbloquear respostas em tumores sólidos” diz Lowy, cuja empresa informou em Medicina Translacional em Ciências em janeiro que essa combinação de duas drogas reduziu tumores ovarianos e retardou o crescimento de tumores da próstata em camundongos.

Esses biespecíficos da próxima geração poderiam eclipsar as células T CAR para alguns tipos de câncer? Carl June, pioneiro da célula T da CAR, é cético. Muitos pacientes com leucemia que recebem blinatumomab acabam recidivando porque as células cancerígenas se tornam resistentes ao medicamento, observa ele, de modo que os oncologistas o utilizam principalmente como uma “ponte” até que um paciente muito doente possa receber um transplante de células-tronco ou células T CAR. June acrescenta que os biespecíficos podem não funcionar em muitos pacientes com câncer cujas células T ficaram esgotadas ou “esgotadas”, deixando muito poucos para atacar o câncer. O tratamento das células T CAR, por outro lado, reabastece as fileiras imunes ao cultivar as células fora do corpo – algo “impossível com os biespecíficos”, diz June.

Schuster, que tem um pé nos dois campos – ele dirige o estudo de Boland e liderou os testes do CAR T com junho – diz que os biespecíficos ainda estão se provando. Ele aponta para um relatório da Amgen no ano passado que alguns pacientes com linfoma que responderam bem ao blinatumomab ainda estavam vivos após 7 anos, sugerindo que poderiam permanecer em remissão a longo prazo. “Estou confiante de que nos próximos 2 a 5 anos você verá saltos quânticos em nossa capacidade de direcionar tumores resistentes, incluindo tumores sólidos”, diz Schuster.

Ele e outros pesquisadores de câncer veem células T CAR, inibidores de ponto de verificação e anticorpos biespecíficos como intercambiáveis. “Por que não fazer tudo isso?” pergunta Schuster, que está preparando um estudo que fornecerá aos pacientes células T CAR e depois um medicamento biespecífico. “Todas essas abordagens para manipular o sistema imunológico celular para tratar o câncer são essencialmente meios diferentes para o mesmo fim”. No entanto, dobrar os tratamentos pode ser arriscado – no ano passado, dois pacientes morreram nesse teste após desenvolver a síndrome de liberação de citocinas.

Boland, que viu todos os três filhos crescerem e irem para a faculdade durante sua luta contra o câncer, congratula-se com o progresso. Uma droga biespecífica está mantendo seu linfoma sob controle por enquanto, ela observa. “Espero que dure, mas, se não, sinto-me confiante de que sempre há mais tratamentos. Você não se preocupa com isso. Ninguém sabe o que vai acontecer.

Fonte: www.sciencemag.org

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