Conheça o ‘psicobiomo’: as bactérias intestinais que podem alterar a maneira como você pensa, sente e age

CAMBRIDGE, MASSACHUSETTS –Katya Gavrish está procurando novas drogas cerebrais em um local aparentemente improvável: amostras de fezes humanas. Uma microbiologista sincera e focada que treinou na Rússia e adora música clássica, ela está de pé em frente a uma grande câmara anaeróbica em um laboratório da Holobiome, uma pequena empresa iniciante aqui. Ela enfia a mão na câmara de vidro através das mangas tipo Michelin Man para começar a diluir a amostra por dentro. Esse é o primeiro passo para isolar e cultivar bactérias que Gavrish e seus colegas do Holobiome esperam que produzam novos tratamentos para a depressão e outros distúrbios do cérebro e do sistema nervoso.

A empresa de oito pessoas planeja capitalizar evidências crescentes de estudos epidemiológicos e animais que vinculam bactérias intestinais a condições tão diversas como autismo, ansiedade e doença de Alzheimer. Desde a sua fundação, há apenas cinco anos, o Holobiome criou uma das maiores coleções de micróbios do intestino humano do mundo. O CEO da empresa, Phil Strandwitz, ainda não pode dizer exatamente de que forma os novos tratamentos terão. Mas as doenças direcionadas incluem depressão e insônia, constipação e dor visceral como a típica da síndrome do intestino irritável – condições que podem ter componentes neurológicos e intestinais. Strandwitz, um meio-oeste gentil com um Ph.D. em microbiologia, não é propenso a declarações visionárias, mas também não tem ambição: ele prevê que o primeiro teste em humanos começará dentro de um ano.

O fascínio é simples: o desenvolvimento de medicamentos para distúrbios neuropsiquiátricos está atrasado há décadas, e muitos medicamentos existentes não funcionam para todos os pacientes e causam efeitos colaterais indesejados. Um número crescente de pesquisadores vê uma alternativa promissora em tratamentos baseados em micróbios, ou “psicobióticos”, termo cunhado pelo neuroparmacologista John Cryan e pelo psiquiatra Ted Dinan, ambos da University College Cork. “Este é um campo muito jovem e realmente emocionante, com uma enorme quantidade de potencial”, diz Natalia Palacios, epidemiologista da Universidade de Massachusetts, Lowell, que está procurando conexões entre micróbios intestinais e a doença de Parkinson.

Alguns pesquisadores preferem uma abordagem menos apressada, focada no entendimento da biologia subjacente. Mas a Holobiome e algumas outras empresas estão ansiosas por lucrar com o crescente mercado de bilhões de dólares que já surgiu para outras terapias microbianas, que visam tratar condições que incluem distúrbios intestinais, alergias e obesidade. Essas empresas estão avançando, apesar de muitas perguntas não resolvidas sobre como as terapias psicobióticas podem realmente funcionar e os perigos potenciais de avançar muito rápido. “Existe uma mentalidade de corrida do ouro”, diz Rob Knight, microbiologista da Universidade da Califórnia (UC), em San Diego.

Nos últimos 20 anos, o reconhecimento de que os micróbios que vivem dentro de nós superam as células do próprio corpo transformou a visão de nós mesmos de dentro para fora. O microbioma intestinal, como é conhecido, pesa cerca de 2 kg – mais do que o cérebro humano de 1,4 kg – e pode ter a mesma influência sobre o corpo. Milhares de espécies de micróbios (não apenas bactérias, mas também vírus, fungos e arquéias) residem no intestino. E com até 20 milhões de genes entre eles, esses micróbios têm um impacto genômico que nossos míseros 20.000 genes não conseguem igualar. As bactérias intestinais podem produzir e usar nutrientes e outras moléculas de maneiras que o corpo humano não pode – uma fonte tentadora de novas terapias.

O cérebro é a mais nova fronteira, mas é uma que tem uma conexão antiga com o intestino. Os gregos antigos, por exemplo, acreditavam que os distúrbios mentais surgiam quando o aparelho digestivo produzia muita bile negra. E muito antes da descoberta dos micróbios, alguns filósofos e médicos argumentaram que o cérebro e o intestino eram parceiros na formação do comportamento humano. “O que provavelmente acontece é que nosso cérebro e nosso intestino estão em constante comunicação”, diz Cryan, que na última década ajudou a impulsionar esforços para decodificar essas comunicações.

Pesquisadores epidemiológicos descobriram conexões intrigantes entre distúrbios intestinais e cerebrais. Por exemplo, muitas pessoas com síndrome do intestino irritável também estão deprimidas, as pessoas no espectro do autismo tendem a ter problemas digestivos, e as pessoas com Parkinson são propensas à constipação.

Os pesquisadores também notaram um aumento da depressão em pessoas que tomam antibióticos – mas não medicamentos antivirais ou antifúngicos que deixam as bactérias intestinais intactas. No ano passado, Jeroen Raes, microbiologista da Universidade Católica de Leuven, e colegas analisaram os registros de saúde de dois grupos – um belga e um holandês – de mais de 1000 pessoas que participaram de pesquisas sobre seus tipos de bactérias intestinais. Pessoas com depressão tiveram déficits das mesmas duas espécies bacterianas, relataram os autores em abril de 2019 em Nature Microbiology.

Os pesquisadores vêem maneiras pelas quais os micróbios intestinais podem influenciar o cérebro. Alguns podem secretar moléculas mensageiras que viajam através do sangue para o cérebro. Outras bactérias podem estimular o nervo vago, que vai da base do cérebro até os órgãos do abdômen. Moléculas bacterianas podem transmitir sinais para o vago através de células “neuropodes” descobertas recentemente que ficam no revestimento do intestino, sentindo seu ambiente bioquímico, incluindo compostos microbianos. Cada célula possui um “pé” longo que se estende para fora para formar uma conexão sinapselóide com células nervosas próximas, incluindo as do vago.

Links indiretos também podem existir. Cada vez mais, os pesquisadores vêem a inflamação como um fator-chave em distúrbios como depressão e autismo. As bactérias intestinais são essenciais para o desenvolvimento e manutenção adequados do sistema imunológico, e estudos mostram que ter a mistura errada de micróbios pode inviabilizar esse processo e promover a inflamação. E produtos microbianos podem influenciar o que são conhecidas como células enteroendócrinas, que residem no revestimento do intestino e liberam hormônios e outros peptídeos. Algumas dessas células ajudam a regular a digestão e controlar a produção de insulina, mas também liberam o neurotransmissor serotonina, que escapa do intestino e viaja por todo o corpo.

Embora os mecanismos permaneçam ilusórios, estudos em animais feitos por Cryan e outros reforçaram a idéia de que os micróbios intestinais podem influenciar o cérebro. Ratos e camundongos que recebem transplantes fecais de pessoas com Parkinson, esquizofrenia, autismo ou depressão geralmente desenvolvem os equivalentes de roedores desses problemas. Por outro lado, dar a esses animais transplantes fecais de pessoas saudáveis ​​às vezes alivia seus sintomas. A presença ou ausência de certos micróbios em ratos jovens afeta a forma como os ratos respondem ao estresse quando adultos, e outros estudos com ratos apontaram para um papel dos micróbios no desenvolvimento do sistema nervoso.

No laboratório, Cryan, Dinan e seu colega Gerard Clarke pensam que o aminoácido triptofano, que algumas bactérias intestinais produzem, poderia ser um nexo de causalidade. Micróbios ou células do próprio corpo podem converter triptofano em serotonina, um neurotransmissor implicado na depressão e em outros distúrbios psiquiátricos. As células também transformam o triptofano em uma substância chamada quinurenina, que reage ainda mais para formar produtos que podem ser tóxicos para os neurônios. Mudanças no microbioma podem prejudicar a produção dessas várias substâncias de uma maneira que prejudica a saúde mental, diz Cryan. Pesquisas mostraram, por exemplo, que pessoas com depressão convertem o triptofano em quinurenina mais rapidamente do que em serotonina.

O grupo de Cryan reuniu dezenas de artigos e análises que ajudaram a solidificar o caso de efeitos microbianos em vários distúrbios psicológicos e neurológicos. Mas conseguir soluções eficazes a partir desses elos será difícil, diz Clarke: “Uma coisa é saber que um aspecto particular da fisiologia do hospedeiro é influenciado por nossos micróbios intestinais e outra é dobrar essa influência à nossa vontade”.

O grupo de Clarke colabora e consulta com muitas empresas e testou alguns possíveis psicobióticos para o gerenciamento do estresse em voluntários saudáveis. Mas ele vê um longo caminho para tratamentos. “Será importante entender melhor e com mais precisão os mecanismos em jogo.”

Holobiome não é tão paciente. Strandwitz fundou a empresa em 2015 enquanto ainda era estudante de pós-graduação no laboratório de microbiologia de Kim Lewis na Northeastern University. “Ele me disse educadamente que só entraria no laboratório se eu o ajudasse a abrir uma empresa depois que se formasse”, lembra Lewis, famoso por descobrir e trabalhar para comercializar novos antibióticos a partir de micróbios do solo. Lewis concordou, mas imaginou que passariam dez anos ou mais antes que Strandwitz tivesse sua própria empresa. Lewis estava errado: levou apenas 4 anos.

No nordeste, Strandwitz aprendeu o que chama de “arte do cultivo” de Gavrish, que estava trabalhando com Lewis no isolamento de micróbios do solo. Na época, apenas cerca de 25% das bactérias intestinais podiam ser cultivadas em laboratório. Gavrish, especialista em isolar e descrever novas espécies microbianas, ensinou Strandwitz a manipular nutrientes e usar antibióticos para dar às bactérias exigentes e de crescimento lento a chance de sobreviver na cultura, em vez de serem superadas por espécies mais agressivas. Ele começou a rastrear os fatores de crescimento para manter as espécies recalcitrantes. Agora, Strandwitz diz: “Temos em cultura cerca de 70%” dos micróbios intestinais humanos conhecidos. Se for verdade, é uma figura que poucos outros laboratórios podem igualar.

Um fator de crescimento identificado por Strandwitz foi a chave para o lançamento de seus sonhos empresariais. Ele e seus colegas isolaram uma bactéria que não poderia sobreviver em meios de cultura típicos e exigiram um aminoácido chamado ácido gama-aminobutírico (GABA) para prosperar. O GABA é um neurotransmissor que inibe a atividade neural no cérebro, e sua regulação incorreta tem sido associada à depressão e outros problemas de saúde mental.

Os pesquisadores argumentaram que, se esse micróbio intestinal tivesse GABA, algum outro micróbio deveria estar produzindo. Esses produtores de GABA podem ser uma mina de ouro psicobiótica. Strandwitz e colegas começaram a adicionar micróbios intestinais, um de cada vez, a placas de Petri contendo o comedor de GABA. Se o comedor de GABA prosperasse, os cientistas saberiam que haviam encontrado um produtor de GABA. Eles descobriram esses produtores entre três grupos de bactérias, incluindo Bactereroides. Eles rapidamente registraram uma patente para embalar essas bactérias – ou seus produtos – para tratar pessoas com depressão ou outros transtornos mentais.

Antes de publicar essas descobertas, o grupo se uniu a pesquisadores da Weill Cornell Medicine, que estavam fazendo um estudo de escaneamento cerebral de 23 pessoas diagnosticadas com depressão. Eles descobriram que pessoas com menos Bacteroides as bactérias tinham um padrão mais forte de hiperatividade no córtex pré-frontal, que alguns pesquisadores associaram à depressão grave. A colaboração relatou suas descobertas em 10 de dezembro de 2018 em Nature Microbiology, juntamente com a descoberta de bactérias produtoras de GABA.

Holobiome descobriu ainda que as bactérias produzem GABA no trato digestivo do rato, o que pode aumentar os níveis de GABA no cérebro. E constatou que os produtores de GABA reduziram o desamparo aprendido – um sintoma de depressão – nesses animais. Um dos co-autores de Strandwitz, o ecologista microbiano Jack Gilbert, da UC San Diego, também está testando o potencial terapêutico das bactérias produtoras de GABA em ratos. Seu grupo e o Holobiome observaram que os ratos tratados têm maior probabilidade de permanecer mais tempo em uma superfície desconfortavelmente quente – um teste de tolerância à dor visceral – talvez porque o GABA elevado os acalme. As descobertas não foram publicadas, mas convenceram Gilbert a investigar se essas bactérias também podem reduzir a ansiedade em ratos. “É claro que eles têm um efeito neuromodulador”, diz ele.

O GABA é grande demais para atingir o cérebro deslizando através da barreira hematoencefálica, uma parede de defesa celular que limita o tamanho e os tipos de moléculas que podem entrar no cérebro a partir dos vasos sanguíneos. Em vez disso, a molécula pode atuar através do nervo vago ou das células enteroendócrinas. Alguns pesquisadores podem questionar por que as bactérias seriam mais benéficas do que as drogas que aumentam o GABA. Mas Strandwitz diz que as bactérias podem fazer mais do que simplesmente aumentar o GABA. Ele observa que eles produzem moléculas que podem ter outros efeitos no cérebro e no corpo, abordando assim outros sintomas de depressão.

Ele e Gilbert não se incomodam com essas incertezas. “Se podemos mostrar influência, sem efeitos colaterais, não vejo motivo para não avançar com os ensaios clínicos”, diz Gilbert.

No Holobiome, Strandwitz e colegas identificaram e classificaram 30 bactérias promissoras produtoras de GABA, incluindo as que Gilbert está testando. Agora, a empresa está recrutando um fabricante externo para descobrir quais bactérias produtoras de GABA são mais adequadas para produzir em quantidades grandes o suficiente para serem testadas em pessoas. Os pesquisadores esperam concluir revisões regulatórias e éticas a tempo de iniciar testes em humanos no início de 2021. “Conseguimos progredir nesse ritmo porque conhecemos nossa microbiologia”, diz Strandwitz. As condições-alvo iniciais são insônia e síndrome do intestino irritável com constipação.

Por fim, o Holobiome não sabe se seus melhores produtos serão uma única espécie bacteriana, um grupo de espécies ou um composto produzido por bactérias. “Por enquanto, os bugs vivos funcionam melhor”, diz Strandwitz. Ele sugere que um consórcio de bactérias que inclua uma variedade maior de espécies do que os probióticos típicos seja mais versátil e capaz de tratar vários aspectos da, digamos, depressão.

Holobiome já está olhando além dos produtores GABA. Milhares de micróbios recém-isolados esperam em frascos congelados na sede da empresa para explorar seu potencial psicobiótico. “Sempre que vemos alguém publicar um novo artigo sobre o microbioma, podemos verificar se temos essas bactérias e replicar os experimentos”, diz Stephen Skolnick, do Holobiome, que recentemente ingressou na empresa.

Uma ferramenta essencial para essas experiências é um “simulador intestinal”, uma série de frascos conectados por tubos, com vários portais para adicionar micróbios e monitorar o que está acontecendo dentro. Ao permitir que um microbioma simulado se desenvolva a partir de diferentes combinações de bactérias, às vezes com células de mamíferos, os pesquisadores podem investigar micróbios isolados recentemente e seus produtos. Se os cientistas virem promissores, podem rapidamente se concentrar em pensar em produtos adicionais a serem desenvolvidos.

Skolnick assumiu a liderança na obtenção de uma patente para o uso de queuine pelo Holobiome – uma molécula semelhante à vitamina produzida apenas por certos micróbios intestinais – para melhorar o bem-estar mental. O corpo usa a fila para construir neurotransmissores como dopamina, serotonina e melatonina. Se a adição de produtores de queuine ou a própria molécula ao intestino pode ajudar as pessoas com doenças mentais não está claro, mas Strandwitz diz estar entusiasmado com a ideia.

“Foi incrível testemunhar o tremendo crescimento no campo intestinal do microbioma”, diz Elaine Hsiao, bióloga da UC Los Angeles. Como Strandwitz, ela é uma entusiasta, tendo ajudado duas empresas a desenvolver terapias microbianas para vários distúrbios, incluindo epilepsia e autismo.

Outros pesquisadores temem que o empreendedorismo esteja ultrapassando a ciência. Knight diz que os capitalistas de risco estão financiando startups que desenvolvem quase todas as terapias baseadas em microbiomas. Alguns conceitos são “muito promissores e são apoiados por muitas evidências”, diz ele, mas outros não, e ainda estão recebendo dinheiro. Knight diz que os investidores veem uma oportunidade em pacientes ansiosos. (Raes diz que recebe e-mails quase diariamente de pessoas deprimidas que procuram ajuda.)

As terapias microbianas não necessariamente atendem aos mesmos padrões de eficácia que os medicamentos comuns. Para ser comercializado como produto farmacêutico, um tratamento deve passar por reunião com a Food and Drug Administration dos EUA, ou seu equivalente em outros países, por meio de ensaios clínicos que comprovam sua eficácia contra doenças específicas. Até agora, a maioria dos tratamentos com microbiomas são comercializados como probióticos, cujos limiares regulatórios são mais baixos, pelo menos nos Estados Unidos – assim como os limites para as alegações de saúde que um fabricante pode fazer. A Holobiome está desenvolvendo os dois tipos de produtos.

O campo ainda enfrenta consideráveis ​​questões científicas também. Além da natureza correlativa de grande parte da pesquisa e das perguntas usuais sobre se os estudos com animais se traduzirão em seres humanos, há também a complexidade do microbioma humano, diz Beatriz Peñalver Bernabé, bióloga em sistemas de reprodução da Universidade de Illinois, Chicago. “Eu não acho que será ‘uma coisa serve para todos’.” Precisamos procurar cepas e dosagens específicas para pessoas diferentes. ” E, ela acrescenta, novas teorias e modelos são necessários para prever como essas linhagens afetarão a comunidade específica de microbiomas do indivíduo.

Apesar dos obstáculos, Gavrish continua confiante de que algumas tensões que ela está crescendo na câmara anaeróbica levarão a tratamentos. Afinal, ela diz, a conexão entre micróbios intestinais e o cérebro humano tem raízes evolutivas profundas. “Eu realmente acredito que você pode aproveitar o poder de um milhão de anos de sinalização por bactérias intestinais para ajudar as pessoas.”

* Correção, 11 de maio, 11 da manhã: Este artigo foi editado para esclarecer que a fila não é um alicerce para os neurotransmissores e que os produtores de GABA, e não os comedores, foram encontrados para reduzir o desamparo aprendido.