Novos medicamentos visam desarmar as células da “bomba atômica” do sistema imunológico

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Buscando um novo tratamento para pessoas que têm bloqueios perigosos nas artérias coronárias, os médicos de Londres estão tentando desarmar os próprios defensores do corpo. Os 90 pacientes do estudo recebem os tratamentos usuais para doenças cardíacas, como pequenos tubos chamados stents para abrir suas artérias estreitadas. Mas metade dos pacientes do estudo de fase II, realizado pelo farmacologista clínico Albert Ferro, do King’s College London e colegas, também tomam pílulas direcionadas a uma classe de células imunológicas chamadas neutrófilos. Os pesquisadores pensam que, ao invadir as obstruções gordurosas, ou placas, nas artérias entupidas, os neutrófilos os tornam ainda mais perigosos. A droga é projetada para afastar as células.

Interferir com neutrófilos é uma ideia audaciosa. Os neutrófilos compõem cerca de 70% dos glóbulos brancos no sangue, com bilhões gerados todos os dias por células-tronco aninhadas na medula óssea. As células patrulham a corrente sanguínea e combatem os patógenos, e seu papel defensivo é tão vital que as pessoas que perdem seus neutrófilos durante o tratamento do câncer podem morrer de infecções.

Mas suas táticas de terra arrasada são difíceis para o corpo. “Eles são a espada de dois gumes clássica”, diz o imunologista Michael Fessler, do Instituto Nacional de Ciências da Saúde Ambiental dos EUA. Por exemplo, a enzima neutrófila elastase, que os neutrófilos liberam para matar as bactérias invasoras, também erode a matriz extracelular, a malha de proteínas e açúcares que embala as células e fornece suporte estrutural ao tecido.

Neutrófilos também podem funcionar mal. Em algumas condições, como a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), elas parecem perder o senso de direção: em vez de se concentrar nas bactérias, elas vagam. Os pesquisadores suspeitam que esses neutrófilos vagantes liberam elastase de neutrófilos e outras moléculas nos pontos errados, incluindo os pulmões, causando o dano tecidual observado na DPOC. E à medida que as pessoas envelhecem, os neutrófilos se tornam menos eficazes no combate a infecções e mais prejudiciais ao organismo.

“Agora estamos começando a entender que os neutrófilos estão ligados a muitas doenças que afetam nossa população”, diz a pneumologista Elizabeth Sapey, da Universidade de Birmingham, no Reino Unido. Com essa percepção, veio o otimismo de que essas células não estão fora dos limites para intervenções médicas. Os pesquisadores têm sido cautelosos ao direcionar os neutrófilos, temendo que isso deixaria os pacientes à mercê de patógenos. “A ideia milenar era que você não podia tocar nos neutrófilos”, diz Sapey. Mas uma série de ensaios clínicos ofereceu garantias de que pode ser seguro restringir as células.

Embora alguns desses ensaios tenham produzido resultados medíocres, os pesquisadores continuaram – e sua persistência pode estar valendo a pena. Dois ensaios clínicos com candidatos a medicamentos focados em neutrófilos relataram resultados encorajadores no ano passado; pode-se levar à aprovação do primeiro medicamento direcionado a essas células imunológicas, em uma condição auto-imune rara. O julgamento que Ferro e seus colegas estão conduzindo, o primeiro a tentar conter doenças cardiovasculares por interferir com os neutrófilos, deverá ter resultados em 2021 ou 2022. E uma explosão de novas descobertas sobre a diversidade e o comportamento das células provavelmente inspirará novos maneiras de manipulá-los. “Existe uma esperança real neste campo”, diz Sapey.

Os neutrófilos se reúnem no local de uma lesão ou infecção, onde quer que ocorra. As células navegam para detectar problemas com a ajuda de receptores em sua superfície, como um conhecido como CXCR2, que detecta uma trilha de moléculas de alarme liberadas por tecidos danificados. Se as células acontecem com micróbios, elas iniciam um ataque múltiplo, devorando os patógenos, derramando substâncias químicas corrosivas e às vezes lançando teias de DNA, conhecidas como armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs), que capturam e matam os invasores. Os transplantes de células-tronco hematopoiéticas administrados a alguns pacientes com câncer para substituir sua medula óssea ressaltam a importância dessas defesas. “Se o enxerto não for absorvido, você não terá neutrófilos e isso não poderá ser sobrevivido”, diz o imunologista Klaus Ley, do Instituto de Imunologia La Jolla.

No entanto, os estudos nas últimas duas décadas obscureceram sua imagem. As células em efeito “lançam bombas atômicas” no corpo, diz o imunologista Paul Kubes, da Universidade de Calgary. A elastase de neutrófilos e outros produtos químicos que eles liberam podem causar inflamação e danos às vias aéreas na fibrose cística e nos casos intratáveis ​​de asma. As NETs, ​​por sua vez, podem provocar o sistema imunológico a atacar as células de um paciente no lúpus da doença auto-imune e estimulam a formação de coágulos sanguíneos na condição potencialmente letal da trombose venosa profunda. As NETs também podem piorar as placas arteriais promovendo a inflamação, o biólogo celular Venizelos Papayannopoulos, do Francis Crick Institute, em Londres, e colegas encontrados em 2015. Os neutrófilos podem até favorecer o câncer, estimulando o crescimento de novos vasos sanguíneos que alimentam tumores e ajudando as células anormais a se espalharem para outras células. partes do corpo.

Mais de dez anos atrás, esses vínculos com doenças levaram algumas empresas a começar a desenvolver compostos que inibem a elastase de neutrófilos. Outros tentaram restaurar as habilidades de navegação dos neutrófilos, que são defeituosos na DPOC e em outras condições, bloqueando a proteína PI3K, uma enzima envolvida no controle do movimento celular.

Os neutrófilos estão ligados a muitas doenças que afetam nossa população.

Elizabeth Sapey, Universidade de Birmingham

Mais de uma dúzia de ensaios clínicos examinaram esses possíveis medicamentos em muitas condições. A boa notícia é que os compostos não prejudicaram as defesas contra infecções. Mas a maioria dos ensaios encontrou benefícios mínimos. Como resultado, várias grandes empresas farmacêuticas desistiram. Em 2019, a GlaxoSmithKline descartou danirixin e nemiralisib, os dois candidatos a medicamentos direcionados a neutrófilos que vinha desenvolvendo para doenças pulmonares. A Merck e a AstraZeneca também abandonaram recentemente compostos promissores.

Mas os pesquisadores dizem que ainda há esperança, argumentando que ainda não definiram quais doses usar, qual a melhor forma de administrar medicamentos em potencial e quais aspectos da biologia dos neutrófilos devem ser direcionados. Nos testes para DPOC e outros distúrbios pulmonares, observa Sapey, os pacientes inalaram os compostos. Mas como a maioria dos neutrófilos atravessa a corrente sanguínea, os medicamentos inalados podem não atingir as células defeituosas, diz ela. Nervosos com os efeitos colaterais, os pesquisadores também podem ter mantido doses muito baixas.

O hematologista e oncologista Steven Pavletic do Instituto Nacional do Câncer dos EUA e seus colegas acham que podem fazer melhor. Em um estudo de segurança da fase I, Pavletic e sua equipe começaram a administrar quantidades maiores do inibidor da elastase de neutrófilos, que já foram reveladas aos pacientes com bronquiolite obliterante. A doença atinge uma porcentagem significativa de pessoas que recebem transplantes de células-tronco hematopoiéticas durante o tratamento do câncer, desenvolvendo-se quando as células imunes do transplante atacam o próprio tecido do receptor. Os neutrófilos pululam para os pulmões e podem incentivar o tecido cicatricial a se acumular nos bronquíolos, as menores vias aéreas dos pulmões, o que pode causar obstrução. Para os receptores de transplante, a bronquiolite obliterante é como ter um ataque incontrolável de asma, diz Pavletic.

Ele acrescenta que o alvelestat provavelmente não reverterá a bronquiolite obliterante, mas, ao bloquear a elastase de neutrófilos, isso pode impedir que a doença piore. “Mesmo uma melhoria marginal pode levar a uma grande melhoria na função pulmonar.”

Os pesquisadores estão avaliando uma maneira de direcionar os neutrófilos para o tratamento de uma doença autoimune rara na qual o sistema imunológico produz anticorpos contra seus próprios neutrófilos – uma condição conhecida como vasculite por autoanticorpo citoplasmático antineutrófilo (ANCA). Os anticorpos penetram nas células, que ficam presas em pequenos vasos sanguíneos e liberam sua carga química, causando inflamação que pode causar danos nos rins e outros problemas. No primeiro ano após o diagnóstico, os pacientes com a doença têm uma probabilidade nove vezes maior de morrer do que as pessoas da população em geral, e os tratamentos atuais, que incluem esteróides e drogas supressoras do sistema imunológico, são uma das razões para essa alta mortalidade, observa o nefrologista David Jayne. da Universidade de Cambridge.

Liberadas por neutrófilos, as vesículas (amarelas) que transportam enzimas degradadoras de proteínas podem se ligar e danificar as fibrilas de colágeno (azuis) no tecido conjuntivo.

TOMASZ SZUL E DEREK W. RUSSELL

Em um estudo recente envolvendo 331 pacientes com vasculite ANCA, Jayne e colegas testaram o medicamento experimental avacopan, que impede a C5a, uma proteína no sangue que ajuda a estimular os neutrófilos a liberar seu conteúdo promotor de inflamação. Os resultados do estudo de fase III, anunciado no final do ano passado, revelaram que a droga tinha cerca de 20% mais chances de produzir remissões após 1 ano do que os esteróides. Melhorou a função renal dos pacientes e também foi menos prejudicial que os esteróides. Jayne prevê que o avacopan será aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA e “será um substituto completo para esteróides” no tratamento da vasculite ANCA.

Embora muitos esforços para atingir os neutrófilos visem inibi-los, Sapey e seus colegas acreditam que os neutrófilos rejuvenescedores podem ajudar a aumentar a função imunológica em pessoas idosas. Uma droga existente, a medicação para baixar o colesterol sinvastatina, pode fazer o trabalho, eles descobriram. A sinvastatina chamou sua atenção porque algumas evidências sugerem que as pessoas que tomam colesterol alto são menos vulneráveis ​​a infecções. Quando os membros da equipe expuseram neutrófilos à sinvastatina no laboratório, descobriram que isso aumenta a precisão da migração das células e melhora seu desempenho de outras maneiras. E em um estudo de fase II do medicamento em 62 idosos com pneumonia bacteriana e sepse, Sapey e seus colegas determinaram que a adição de sinvastatina ao regime normal de tratamento reduzia a gravidade das infecções e permitia que os pacientes passassem mais tempo fora do hospital durante o período de tratamento. no próximo ano.

“Isso foi altamente inesperado e muito emocionante”, diz Sapey, cuja equipe relatou as descobertas no ano passado no American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. Agora eles estão planejando um estudo mais amplo sobre o medicamento, e ela diz que também pode funcionar contra outros problemas bacterianos comuns em idosos, como infecções do trato urinário e da pele.

As possibilidades terapêuticas provavelmente aumentarão à medida que os pesquisadores aprenderem mais sobre a biologia dos neutrófilos. As células são tradicionalmente vistas como forragem de canhão do sistema imunológico – assassinos simples e descartáveis. Mas os neutrófilos, afinal, não são tão simples assim. “Eles não são apenas as células que limpam os micróbios dos locais infectados”, diz Papayannopoulos.

“O mais emocionante é que as células são muito mais heterogêneas do que pensávamos”, diz o imunologista Leo Koenderman, do University Medical Center Utrecht, na Holanda. Com técnicas como o seqüenciamento de RNA de célula única, os pesquisadores descobriram que os neutrófilos são de várias variedades. E suas propriedades podem variar de acordo com a hora do dia. Nos seres humanos, as células são muito mais agressivas contra patógenos à noite do que durante o dia e produzem genes diferentes, dependendo da hora.

Essa diversidade permite que as células se especializem e executem mais tarefas do que os pesquisadores esperavam. Alguns neutrófilos subiram a cadeia de comando e ajudam a controlar a atividade de outras células imunológicas. Por exemplo, eles podem estimular as células T a atacar patógenos ou controlá-las. As células também podem assumir papéis alternativos quando entram no tecido danificado. Se eles encontram micróbios, eles se tornam combatentes. Mas se uma lesão não está infectada, eles se tornam curadores. Os produtos químicos liberados podem estimular novos vasos sanguíneos para formar e estimular a produção de células de substituição.

Embotando o ataque

Os ensaios clínicos em andamento visam tratar uma série de doenças, visando proteínas que favorecem os danos nos tecidos por neutrófilos. Testes anteriores haviam assegurado aos pesquisadores que a estratégia não deixaria os pacientes indefesos contra infecções.

 
DOENÇAALVOMEDICAMENTOSTATUSFABRICANTE DE DROGAS
Vasculite ANCAC5a (molécula que ajuda a ativar os neutrófilos)AvacopanFase III concluídaChemoCentryx
Doença pulmonar obstrutiva crônicaCXCR2 (receptor que ajuda a guiar neutrófilos para tecidos danificados)DanirixinFase II concluídaGlaxoSmithKline
Doença cardiovascularCXCR2AZD5069Fase II em andamentoAstraZeneca
AsmaPI3K (proteína que ajuda a controlar a migração de neutrófilos)NemiralisibFase II concluídaGlaxoSmithKline
Fibrose císticaElastase de neutrófilos (enzima que danifica os tecidos)POL6014Fase I / II em andamentoSanthera Pharmaceuticals
Hipertensão arterial pulmonarElastase de neutrófilosElafinFase I em andamentoProteo Biotech

A microscopia intravital, que revela os movimentos das células dentro do corpo, sugere que a vida dessas células imunológicas é agitada. Os pesquisadores presumiram por muito tempo que, uma vez que os neutrófilos deixassem a corrente sanguínea e se mudassem para tecidos infectados ou feridos, eles acabariam se autodestruindo, permitindo que a inflamação no local desaparecesse. Mas vários estudos de microscopia revelaram migrações mais complexas. Em um estudo de 2011, por exemplo, Anna Huttenlocher, da Universidade de Wisconsin, Madison, e colegas rastrearam neutrófilos em peixes-zebra que tinham feridas nas barbatanas. Os cientistas descobriram que os neutrófilos individuais entraram e saíram de uma ferida várias vezes antes de finalmente partirem para sempre.

Agora, Ferro e seus colegas estão tentando interromper uma parte da jornada dos neutrófilos. Em pacientes com doença cardíaca, as células se infiltram nas placas gordurosas que revestem as artérias coronárias. Lá, eles liberam substâncias químicas, incluindo elastase de neutrófilos, que podem aumentar a probabilidade dessas placas de fraturar e gerar coágulos sanguíneos, o que pode desencadear ataques cardíacos.

O candidato a medicamentos que Ferro e seus colegas estão testando em pessoas com placas sérias, AZD5069, bloqueia o CXCR2, o receptor que ajuda os neutrófilos a navegar para locais infectados e inflamados. Em testes em animais, o composto impede que os neutrófilos entrem nos locais de inflamação.

As taxas de mortalidade por doenças cardiovasculares vêm caindo há décadas em muitos países, devido a mudanças no estilo de vida, como o declínio do tabagismo, bem como medicamentos que reduzem o colesterol e combatem a coagulação do sangue. Mas as doenças cardíacas ainda matam mais de 600.000 pessoas nos Estados Unidos a cada ano. “Há claramente uma grande lacuna que permanece na terapia para esses pacientes”, diz Ferro. Dentro de alguns anos, ele espera saber se a deflexão de neutrófilos pode ajudar.

Alguns pesquisadores continuam céticos quanto ao fato de que a atual safra experimental de drogas direcionadas a neutrófilos funcionará fora de certas doenças raras. As células têm várias vias redundantes que controlam sua atividade, observa Koenderman. Um neutrófilo “é extremamente robusto”, diz ele. A ideia de que uma única droga poderia corrigir seu mau comportamento “é bastante ingênua”, diz ele.

No entanto, os pesquisadores já estão desenvolvendo novas abordagens, incluindo enzimas destruidoras de DNA que podem cortar NETs e prevenir coágulos sanguíneos. E, à medida que os cientistas aprofundam a biologia das células, eles podem encontrar novas maneiras de manter esses soldados imunológicos sob controle, diz Fessler. “Há esperança de que, com a crescente compreensão dos neutrófilos, tenhamos abordagens mais sofisticadas ao longo da linha”.

Fonte: www.sciencemag.org

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